GAA è la causa di sintomi neurologici finora inspiegati

GIOVANNI ROSSI

NOTE E NOTIZIE - Anno XX – 11 febbraio 2023.

Testi pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione Scientifica della Società.

[Tipologia del testo: AGGIORNAMENTO/DIBATTITO]

Nella pratica internistica non è rarissimo il caso di sintomi neurologici sfumati, non configuranti una precisa entità nosografica all’accertamento specialistico, ma che gli esami di laboratorio consentono di ricondurre a insufficienza renale o epatica. Il nesso di causalità molecolare di questo effetto tossico sul sistema nervoso centrale non è mai stato stabilito, anche se sono state avanzate e verificate varie ipotesi. Manifestazioni cliniche neurologiche simili si hanno anche per difetti di enzimi del ciclo dell’urea o di enzimi che intervengono nella sintesi di ornitina. In tutti questi casi è in questione l’azoto, per difetto di escrezione o per alterazione del processo enzimatico di trasformazione dei composti.

Meera Pratap, Gerald S. Lipshutz e colleghi di un team che ha indagato vari problemi neurochimici hanno focalizzato l’interesse sui deficit dell’enzima guanidinoacetato N-metiltransferasi (GAMT), nei quali il composto guanidinico guanidinacetato (GAA) aumenta vertiginosamente di concentrazione e i suoi livelli diventano molto alti anche nel fluido cefalorachidiano (liquor), determinando un passaggio nel parenchima neurogliale del sistema nervoso centrale. I sintomi neurologici dei pazienti con difetto di GAMT sono attribuiti proprio all’acido guanidinacetico (GAA) che disturba la fisiologia neuronica.

Il GAA è sintetizzato dall’enzima arginina-glicina amidinotransferasi (AGAT), un enzima promiscuo che non traferisce il gruppo amidinico solo dall’arginina alla glicina, ma anche alle amine primarie, ad esempio al GABA (acido γ-aminobutirrico) e alla taurina, producendo acido γ-guanidinbutirrico (γ-GBA) e acido guanidinoetansulfonico (GES), rispettivamente. Prendendo le mosse da questi presupposti, Meera Pratap e colleghi hanno seguito un percorso sperimentale che ha consentito loro di individuare le cause molecolari dei sintomi neurologici che compaiono per insufficienza epatica o renale come nei difetti enzimatici del ciclo dell’ornitina o della sintesi dell’urea.

(Pratap M. et al., Guanidinoacetate (GAA) Is a Potent GABA_A Receptor GABA Mimetic: Implications for Neurological Disease Pathology. Journal of Neurochemistry – Epub ahead of print doi: 10.1111/jnc.15774, 2023).

La provenienza degli autori è la seguente: Department of Neurobiology, University of California, Los Angeles, CA (USA); Semel Institute for Neuroscience, University of California, Los Angeles, CA (USA); Intellectual and Developmental Disabilities Research Center, University of California, Los Angeles, CA (USA); Molecular & Medical Pharmacology, University of California, Los Angeles, CA (USA); Department of Surgery, University of California, Los Angeles, CA (USA).

Studi elettrofisiologici classici del complesso recettoriale GABA_A hanno rivelato il suo ruolo nell’aumentare la conduttanza di membrana con un potenziale di equilibrio (E_GABA) prossimo al livello di riposo di – 70 mV. Questo aumento di conduttanza spesso è accompagnato da una iperpolarizzazione di membrana, risultante in un incremento della soglia di depolarizzazione e, conseguentemente, in una riduzione della probabilità di avvio del potenziale d’azione, dando luogo all’inibizione funzionale del neurone. Questa riduzione della resistenza di membrana è raggiunta mediante la facilitazione GABA-dipendente del flusso in entrata degli ioni Cl^- attraverso il canale che è parte del recettore pentamerico GABA_A.

I dati elettrofisiologici indicano l’esistenza di due siti di riconoscimento per il GABA_A. L’aumento della concentrazione del GABA accresce il tempo di apertura del canale; l’incremento di permeabilità di questi recettori è transitorio, pur nella continua presenza di agonisti. Questo fenomeno è noto come desensibilizzazione ed è rapidamente reversibile.

Meera Pratap, Gerald S. Lipshutz e colleghi hanno rilevato e dimostrato che GAA, γ-GBA e GES presentano similarità strutturali col GABA (acido γ-aminobutirrico), il neurotrasmettitore inibitorio per eccellenza del cervello, e sono in grado di evocare nelle cellule dei granuli del cervelletto, in sezioni sottili di tessuto di encefalo di topo, correnti mediate dal recettore GABA_A (GABA_AR), mentre creatina [GAA metilata] e arginina non si sono mostrate in grado di suscitare correnti discernibili. I ricercatori hanno anche rilevato che GAA, γ-GBA e GES sono in grado di spiazzare il radioligando ad alta affinità per i siti GABA [³H]muscimolo in omogenati di GABA_AR dal cervello intero.

La sperimentazione ha poi dimostrato che, mentre γ-GBA e GES sono agonisti gabaergici e spiazzano il [³H]muscimolo (EC₅₀/IC₅₀ tra 10 e 40 μM), GAA si distingue come particolarmente potente sia nell’attivare i GABA_AR (EC₅₀ ̴ 6 μM) sia nello spiazzare il ligando GABA_AR [³H]muscimolo (IC₅₀ ̴ 3 μM) a concentrazioni fisiopatologicamente rilevanti.

Questi risultati sottolineano il ruolo di un GAA sostanzialmente elevato quale agente neurotossico primario nella deficienza di GAMT. E i ricercatori discutono il ruolo potenziale di GAA nel deficit di arginasi (e del trasportatore della creatina) che presenta un aumento molto più modesto nelle concentrazioni di GAA, ma condivide la neuropatologia unica di ipereccitabilità con il deficit di GAMT.

Sulla base di questi risultati i ricercatori hanno potuto ricostruire l’origine molecolare della sintomatologia neurologica: l’attivazione ortosterica dei recettori GABA_AR da parte di GAA, e potenzialmente da parte di altri composti guanidinici (GC) GABA_AR-mimetici come γ-GBA e GES, interferisce con la normale trasmissione GABAergica, cui è affidata la regolazione di circuiti e reti dell’encefalo, causando o contribuendo in tal modo alla neurotossicità generatrice di sintomi.

L’autore della nota ringrazia la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla lettura delle recensioni di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).

Giovanni Rossi

BM&L-11 febbraio 2023

www.brainmindlife.org

________________________________________________________________________________

La Società Nazionale di Neuroscienze BM&L-Italia, affiliata alla International Society of Neuroscience, è registrata presso l’Agenzia delle Entrate di Firenze, Ufficio Firenze 1, in data 16 gennaio 2003 con codice fiscale 94098840484, come organizzazione scientifica e culturale non-profit.